Indications des antagonistes
en anesthésie
(néostigmine, flumazénil, naloxone)

C. Meistelman, M. Brémaud

Service d'anesthésie-réanimation, hôpital de Brabois, rue du Morvan, 54511 Vandœuvre, France

POINTS ESSENTIELS

· Les anticholinestérasiques n'entrent pas en compétition avec les récepteurs cholinergiques de la jonction neuromusculaire, mais agissent en inhibant l'acétylcholinestérase et en produisant une augmentation de la quantité d'acétylcholine disponible au sein de la jonction neuromusculaire.

· La vitesse et la qualité de l'antagonisation de la curarisation dépendent essentiellement du moment de l'antagonisation, du curare en cause et de la posologie.

· L'utilisation des anticholinestérasiques est fortement recommandée si la décurarisation complète ne peut être affirmée. La posologie de néostigmine est de 40 à 50 g · kg -1 toujours en association avec l'atropine (15-20 g · kg -1).

· Les indications de la naloxone au décours d'une anesthésie sont rares et représentées presque exclusivement par la dépression respiratoire liée à un surdosage en morphiniques.

· La titration doit être systématique et la surveillance après l'antagonisation prolongée, en raison de la courte durée d'action de la naloxone par rapport à celle des agonistes.

· La naloxone expose, lors de l'antagonisation, à des accidents rares mais graves à type de troubles du rythme ou d'œdème aigu pulmonaire y compris chez des patients sans aucun antécédent cardiovasculaire.

· Le flumazénil n'entraîne qu'une disparition transitoire des effets cliniques des benzodiazépines, y compris lors de l'utilisation de midazolam.

· La posologie initiale de flumazénil est de 0,1 à 0,2 mg, renouvelé toutes les 1 à 2 minutes jusqu'à obtention de l'effet clinique désiré. L'administration prolongée peut être nécessaire avec les benzodiazépines de durée d'action longue.

· La surveillance clinique, après utilisation de flumazénil, doit être prolongée en salle de surveillance postinterventionnelle, même en cas de disparition de la sédation. L'utilisation de flumazénil ne raccourcit pas la durée de séjour des patients en ambulatoire.

La dépression respiratoire reste une des principales causes de morbidité et de mortalité liées à l'anesthésie. En 1983, une enquête sur la mortalité anesthésique en Angleterre notait que 11 des 32 décès liés à l'anesthésie étaient dus en partie au moins à une dépression respiratoire postopératoire [1]. L'enquête française de 1986 sur les complications liées à l'anesthésie montrait que la moitié des 65 décès était également liée à la survenue d'une dépression respiratoire postopératoire [2]. D'autres études ont confirmé ultérieurement ces observations. De nouvelle molécules sont apparues dans les différentes classes pharmacologiques (curares, morphiniques, benzodiazépines) entraînant moins d'accumulation que leurs prédécesseurs. Malgré cela, il n'existe pas d'agents anesthésiques dont la disparition des effets soit suffisamment rapide et prédictible pour mettre à l'abri d'une dépression respiratoire ou d'une sédation prolongée dans la période postopératoire. Un risque de surdosage n'est pas impossible en anesthésie, de même qu'une modification impromptue de la durée prévue de l'acte chirurgical. La pharmacologie et les règles d'utilisation respectives des différents antagonistes doivent être connus de tout anesthésiste, leur utilisation devant permettre une augmentation de la sécurité en anesthésie.

ANTICHOLINESTÉRASIQUES

Les anticholinestérasiques ne sont pas de véritables antagonistes des curares dans le sens où ils n'entrent pas en compétition avec les curares au niveau des récepteurs spécifiques de la jonction neuromusculaire. Ils agissent de manière indirecte en inhibant l'acétylcholinestérase, d'où l'augmentation de la concentration de l'acétylcholine au niveau de la fente synaptique et le déplacement secondaire des molécules de curare fixées au niveau des récepteurs spécifiques par la loi d'action de masse.

Pharmacologie

La néostigmine, la pyridostigmine et l'édrophonium agissent en inhibant l'acétylcholinestérase présente au niveau de la fente synaptique. La néostigmine et la pyridostigmine entraînent la carbamylation de l'acétylcholinestérase, contrairement à l'édrophonium qui se lie de façon compétitive et réversible [3] [4]. La demi-vie de l'acétylcholinestérase transformée par la néostigmine ou la pyridostigmine est de 15 à 30 minutes. L'édrophonium, au contraire, se fixe sur l'acétylcholinestérase par attraction électrostatique, ce qui n'entraîne pas de modifications de sa structure. L'inhibition de l'acétylcholinestérase entraîne une augmentation des quantités et du temps de présence de l'acétylcholine au niveau de la fente synaptique, d'où une augmentation des potentiels de plaque [4]. Les anticholinestérasiques peuvent aussi agir au niveau présynaptique ou directement sur certains canaux ioniques, mais ces actions semblent ne pas avoir de conséquences cliniques. Ils possèdent un effet plafond, à partir d'une certaine dose, l'augmentation de dose n'entraîne pas d'antagonisation plus importante du bloc neuromusculaire. L'édrophonium, contrairement à la néostigmine et à la pyridostigmine, se fixe sélectivement à l'acétylcholinestérase et n'inhibe pas la butyrilcholinestérase impliquée dans la dégradation de la succinylcholine et du mivacurium [5].

Les caractéristiques pharmacocinétiques des trois anticholinestérasiques diffèrent peu avec un volume de distribution très supérieur à celui du compartiment hydrique extracellullaire compris entre 0,7 et 1,4 L · kg -1 et une demi-vie d'élimination comprise entre 70 et 120 min. Ils sont éliminés par le rein avec une sécrétion tubulaire active. En cas d'insuffisance rénale, leur clairance est diminuée d'où l'allongement de la demi-vie d'élimination [6] [7].

C'est l'édrophonium qui a la durée d'installation la plus rapide (1 à 2 minutes) alors que la néostigmine a un effet maximal en 7 à 11 minutes et la pyridostigmine en 15 à 20 minutes. Leur durée d'action est comprise entre 1 et 2 heures. Leur durée d'action explique pourquoi il n'existe pas de risque de recurarisation si les anticholinestérasiques sont administrés après que la décurarisation ait débutée. La néostigmine est environ six fois plus puissante que la pyridostigmine et 15 fois plus puissante que l'édrophonium [8] [9].

Les anticholinestérasiques ont des effets vagaux marqués. Une bradycardie, une bradyarythmie voire des extrasystoles ventriculaires peuvent apparaître en cas d'utilisation isolée, d'où le principe de l'administration systématique d'un agent antimuscarinique tel l'atropine ou le glycopyrrolate lors de leur utilisation [10]. Le glycopyrrolate a comme avantage par rapport à l'atropine d'avoir un délai d'action plus long (2-3 minutes) d'où une tachycardie de moindre intensité, mais il n'est malheureusement pas disponible en France. Les anticholinestérasiques entraînent une salivation, ils ont peu d'effets sur le péristaltisme. Il n'a jamais pu être démontré que la néostigmine augmentait la fréquence des fistules digestives après anastomose. De même, certaines études récentes ont clairement montré qu'elle n'augmentait pas la fréquence des nausées et vomissements postopératoires [11] [12]. L'augmentation de résistance des voies aériennes liée aux anticholinestérasiques reste très limitée, en raison de l'administration concomitante d'atropine ou de glycopyrrolate [13]. Les anticholinestérasiques n'agissent pas sur les récepteurs nicotiniques présents dans le système nerveux central, car ils ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique.

Facteurs affectant la décurarisation

Quel que soit l'agent considéré, plusieurs facteurs peuvent affecter la rapidité et la qualité de l'antagonisation de la curarisation. Un des facteurs les plus importants est l'intensité du bloc neuromusculaire lors de l'antagonisation [14] [15]. Plus le bloc est intense au moment choisi pour l'antagonisation, plus la récupération sera lente. Ainsi l'administration de néostigmine en tout début de décurarisation spontanée plutôt qu'après récupération d'au moins 10 % de la force musculaire, soit environ deux réponses au train de quatre, n'entraîne pas de raccourcissement du temps nécessaire à une décurarisation complète. De plus, en cas de bloc profond, la néostigmine est plus efficace que l'édrophonium [8]. Ce fait s'expliquerait par une liaison de plus faible affinité entre l'édrophonium et l'acétylcholinestérase.

L'augmentation de la dose d'anticholinestérasiques pour accélérer la décurarisation est peu efficace à partir d'un certain niveau, en raison d'un effet plafond. Une dose de néostigmine supérieure à 60 g · kg -1 peut même être à l'origine d'une antagonisation de moindre qualité [14].

La rapidité de l'antagonisation dépend également du curare employé. La vitesse de décurarisation est en effet la résultante de l'action de l'anticholinestérasique et de la décurarisation spontanée dépendante du curare. Quel que soit l'antagoniste utilisé, la décurarisation sera plus rapide lors d'un bloc lié à un curare de durée d'action intermédiaire (atracurium, cisatracurium, rocuronium, vécuronium) que lors d'un bloc dû au pancuronium.

La décurarisation est plus rapide chez l'enfant ou le nourrisson que chez l'adulte et les doses de néostigmine nécessaires sont inférieures à celles employées chez l'adulte [16]. Il n'y a que peu de différence de la vitesse de décurarisation chez le vieillard par rapport à l'adulte en cas d'antagonisation. Les agents halogénés ainsi que certains médicaments (lidocaïne, vérapamil) peuvent potentialiser la curarisation, mais il n'y a pas d'étude ayant pu montrer qu'ils pouvaient perturber la décurarisation après administration d'anticholinestérasiques.

Indications

Les indications de la décurarisation sont très larges. Il a été clairement montré que la fréquence de curarisation résiduelle en salle de surveillance postinterventionnelle (SSPI) pouvait toucher plus de 40 % des patients, même après utilisation de curares de durée d'action intermédiaire [17]. La curarisation résiduelle peut contribuer à l'apparition d'une dépression respiratoire postopératoire. De plus une décurarisation incomplète expose à des troubles de la déglutition [18] ou à des anomalies de la réponse ventilatoire à l'hypoxie [19]. Un rapport T4/T1 inférieur à 70 % en SSPI expose à une augmentation de fréquence des complications pulmonaires postopératoires [20]. L'antagonisation doit être d'autant plus large que les signes cliniques sont trompeurs. Ainsi, un volume courant ou une ventilation minute ne sont en aucun cas des garants de l'absence de curarisation résiduelle, car les muscles impliqués dans la déglutition et la perméabilité des voies aériennes supérieures sont très sensibles aux effets des curares non dépolarisants et peuvent être encore partiellement curarisés. L'insuffisance des tests cliniques justifie l'emploi quasi systématique du monitorage instrumental en SSPI [10] [21]. L'estimation visuelle ou tactile d'une fatigue à l'adducteur du pouce après train de quatre peut être trompeuse, car il n'est pas possible, même pour un observateur entraîné, de détecter cette fatigue dès que le rapport T4/T1 atteint 40 %. Le double burst stimulation (DBS) est plus sensible car il permet de détecter une fatigue musculaire jusqu'à l'équivalent d'un rapport T4/T1 à 60 %. Le test de référence reste la mesure du rapport T4/T1 qui doit atteindre 90 % pour que le patient soit considéré comme complètement décurarisé.

L'antagonisation de la curarisation est recommandée si la décurarisation complète ne peut être affirmée. La posologie recommandée de néostigmine (Prostigmine®) chez l'adulte est de 40 à 50 g · kg -1. L'administration de 15 à 20 g · kg -1 de néostigmine doit être systématiquement associée à celle d'atropine. Ni l'édrophonium, ni le glycopyrrolate ne sont disponibles en France. La néostigmine ne doit être administrée qu'après le début de la décurarisation spontanée. Avec les curares de durée d'action intermédiaire, l'antagonisation peut avoir lieu dès la réapparition de la deuxième réponse au train de quatre ou en cas de reprise ventilatoire. Avec le pancuronium, la néostigmine ne sera administrée qu'après réapparition de la quatrième réponse au train de quatre. Chez l'enfant la posologie recommandée est de 30 à 40 g · kg -1. L'insuffisance rénale n'est pas une contre-indication à l'utilisation de néostigmine en raison de l'allongement de sa demi-vie d'élimination et donc de la durée d'action prolongée [22].

L'utilisation des anticholinestérasiques est contre-indiqué en cas de curarisation profonde, d'insuffisance cardiaque sévère ou d'angor instable en raison de tachycardie liée à l'atropine. La prudence est recommandée en cas d'asthme sévère ainsi que chez les patients traités par certains inhibiteurs calciques du type vérapamil. Dans ces situations c'est la surveillance prolongée du patient qui reste l'élément le plus important.

ANTAGONISTES DES MORPHINOMIMÉTIQUES

Bases pharmacologiques

La naloxone reste l'antagoniste de référence. Très liposoluble, elle possède une forte affinité pour les récepteurs , plus faible pour les récepteurs et . Cette différence d'affinité selon les récepteurs explique pourquoi les doses de naloxone nécessaires pour antagoniser les effets agonistes sont dépendantes du type d'effet. Les doses seront plus élevées avec les agonistes-antagonistes qu'avec les agonistes purs. Son administration supprime les effets pharmacologiques usuels des morphinomimétiques, c'est-à-dire : l'analgésie, la dépression respiratoire, le prurit, le myosis ou les effets cardiovasculaires. Il faut noter que la naloxone est dépourvue d'effets cardiovasculaires propres. La stimulation observée lors des états de choc est liée à l'inhibition des bêta-endorphines circulantes produites par les endotoxines [23]. L'administration de naloxone au décours de celle d'un morphinomimétique entraîne un phénomène de rebond. En cas de stimulation nociceptive, la naloxone sera responsable d'un état d'hyperalgésie plus intense que celui qui existait avant l'administration d'agoniste [24]. La naloxone peut également avoir un effet antagoniste en dehors de toute administration de morphinomimétique dans certaines situations responsables de la production d'endorphines (acupuncture, stimulation électrique à basse fréquence).

La naloxone a un effet maximal en deux minutes après administration intraveineuse. Sa durée d'action est brève, de l'ordre de 45 minutes chez l'adulte lors de l'administration d'un bolus de 0,4 mg. La durée d'action est proche de deux heures après administration de 0,4 mg par voie intramusculaire. Cette brève durée d'action s'explique par une demi-vie d'élimination courte de l'ordre de 60 minutes. En raison d'une forte diffusion tissulaire, les concentrations cérébrales peuvent être 10 à 15 fois plus importantes que celles de la morphine.

La naltrexone et le nalmefène sont également des antagonistes opioïdes de type compétitif [25]. Leur structure est proche de celle de la naloxone. Leurs propriétés pharmacologiques sont comparables à celle de la naloxone, mais leur durée d'action est prolongée en raison d'une clairance plasmatique plus faible d'où une demi-vie d'élimination proche de huit heures. De plus la naltrexone est bien absorbée par voie orale, car l'effet de premier passage hépatique est beaucoup plus faible qu'avec la naloxone. Son aptitude à déplacer des ligands endogènes est 2 à 6 fois plus élevée que celle de la naloxone.

Effets antagonistes

De faibles doses de naloxone (0,1 à 0,4 mg) administrées par voie intraveineuse ou intramusculaire sont suffisantes pour antagoniser les effets des morphinomimétiques utilisés lors de l'anesthésie. L'antagonisation entraîne une diminution de l'analgésie, une levée de la dépression respiratoire, une inhibition des effets bradycardisants et une disparition du myosis. Malheureusement, l'antagonisation entraîne souvent un réveil brutal avec douleurs, phénomènes d'agitation, tachycardie voire hypertension artérielle. Les effets hémodynamiques sont liés à l'augmentation des résistances artérielles systémiques et du débit cardiaque. Il en résulte une augmentation de la consommation d'oxygène myocardique. Ces effets hémodynamiques semblent plus marqués en cas d'hypercapnie ou d'hypoxie lors de l'administration de naloxone [26]. Il a été décrit, y compris chez des patients sans antécédents, des cas de fibrillation ventriculaire ou d'œdème aigu du poumon après administration de naloxone même à faible dose (0,1 mg) [27] [28]. La libération de catécholamines suite à la levée brutale de l'analgésie a été mise en cause. Elle serait responsable d'une vasoconstriction veineuse pulmonaire, voire d'une augmentation de la perméabilité vasculaire pulmonaire. En cas d'hypothermie, la consommation d'oxygène et la ventilation minute peuvent être multipliées par deux à trois d'où la prudence en cas d'antagonisation chez l'insuffisant cardiaque ou coronarien [29].

Certains auteurs ont proposé la prise en charge du sevrage des toxicomanes par l'administration de fortes doses d'antagonistes des récepteurs  [30]. Après induction d'une anesthésie générale, les patients reçoivent de fortes doses de naloxone toutes les 15 minutes, la dose totale étant d'environ 12 mg. Le relais est ensuite pris par une perfusion de 0,8 mg · h -1 de naloxone pendant 24 heures puis par l'administration de naltrexone per os [31]. Cette technique est connue sous le nom de ultrarapid opioid detoxification. Elle entraîne une multiplication par 30 des concentrations plasmatiques d'adrénaline et par trois de noradrénaline ainsi que des modifications cardiovasculaires majeures liées à la sécrétion d'adrénaline [32]. Cette méthode, proposée aux États-Unis pour raccourcir la durée du syndrome de sevrage et d'hospitalisation, semble discutable, d'autant qu'il n'y a jamais eu d'études comparatives et randomisées par rapport aux protocoles de référence. Des morts subites ont été décrites au cours de cette technique et les résultats ne semblent pas supérieures à ceux obtenus avec les techniques conventionnelles de sevrage [33].

Indications

La principale indication de la naloxone (Narcan®) reste l'antagonisation de la dépression respiratoire postopératoire induite par les morphiniques. Les risques liés à la disparition brutale de l'analgésie et à l'hypertension artérielle imposent de titrer la dose de naloxone. L'ampoule de 0,4 mg doit être diluée dans une seringue de 10 mL chez l'adulte et administrée par titration. Une dose de 0,5 à 1 g · kg -1 administrée toutes les 2 à 3 minutes est suffisante pour faire réapparaître une ventilation spontanée efficace (fréquence respiratoire supérieure à 12 par minute et FECO2 inférieure à 7 %). L'hypercapnie ou l'hypoxie doivent être traitées par une oxygénation et une ventilation assistée adéquate avant d'administrer la naloxone, afin d'éviter les effets délétères cardiovasculaires. En cas de curarisation résiduelle participant à la dépression respiratoire postopératoire, la décurarisation par les anticholinestérasiques doit précéder l'administration de naloxone. Il existe un risque de « remorphinisation », en particulier une réapparition de la dépression respiratoire, en raison de la courte demi-vie d'élimination et de la faible durée d'action de la naloxone par rapport à celle des morphiniques utilisée en anesthésie. Ce risque est plus important avec des morphinomimétiques de durée d'action prolongée comme le fentanyl ou en cas d'accumulation liée à une administration prolongée. Il est donc indispensable, après administration de la dose initiale, de prendre le relais par une autre dose identique à celle utilisée en titration, mais administrée par voie intramusculaire ou par perfusion intraveineuse à la dose moyenne de 0,2 mg · h -1. La surveillance en SSPI devra être prolongée.

La naloxone est contre-indiquée chez l'insuffisant cardiaque, coronarien ou le patient hypertendu, en raison de ses effets cardiovasculaires.

La naloxone peut être utilisé en cas d'effets secondaires liés à l'administration de morphiniques par voie intrathécale ou péridurale. En cas de dépression respiratoire ou de prurit, la dose intraveineuse recommandée est de 0,2 mg, éventuellement répétée jusqu'à disparition des signes, le relais doit ensuite être pris par une perfusion à la dose de 0,2 mg · h -1 pendant 6 à 12 heures. La posologie en cas de rétention urinaire est de 0,4 mg intraveineux. La levée des effets secondaires s'accompagne d'une diminution ou d'une disparition de l'analgésie [34].

Une autre indication de la naloxone est l'antagonisation de la morphine en cas de surdosage lors d'une analgésie contrôlée par le patient (ACP). Cette indication reste rare car les surdosages en morphine sont peu fréquents en cas de respect des règles d'utilisation de l'ACP et d'une titration initiale. La naloxone est indiquée en cas de fréquence respiratoire inférieure à 10 où d'échelle de sédation supérieure à 2. La surveillance après l'administration de naloxone doit être prolongée en raison de la durée d'action de la morphine. Le prurit ou la rétention d'urines peuvent être combattus par de faibles doses de naloxone (40 g).

La naloxone est indiquée en salle de travail chez le nouveau-né en cas de dépression respiratoire liée à l'administration de morphiniques lors du travail. La posologie est de 10 g · kg -1 en intraveineux ou intramusculaire, le relais sera pris par l'administration de 10 g · kg -1 intramusculaire. Il devra s'accompagner d'une surveillance prolongée en milieu spécialisé.

Certains auteurs ont proposé d'utiliser la naltrexone à la dose de 6 à 9 mg pour diminuer le prurit induit par les morphiniques administrés par voie péridurale. Cette indication semble discutable car l'analgésie peut disparaître lors de l'antagonisation du prurit. De plus les effets secondaires de la naltrexone (nausées, vomissements, céphalées) semblent limiter son utilisation. La naltrexone (Nalorex®, Revia®) est également utilisée pour le sevrage des toxicomanes ou des patients alcooliques. Plusieurs observations semblent démontrer la nécessiter d'augmenter les doses peropératoires de morphiniques en cas de prise chronique [35].

Le nalméfène aurait pour principal intérêt une durée d'action plus longue qui mettrait à l'abri de la réapparition de la dépression respiratoire observée avec la naloxone, mais il n'est pas commercialisé en France. Certains auteurs ont proposé son utilisation en cas de dépression respiratoire induite par les morphiniques administrés par voie rachidienne. Il a été également proposé pour lutter contre les nausées ou le prurit au cours de l'ACP avec de la morphine [36].

Au total, la plus grande prudence s'impose lors de l'utilisation de naloxone en raison du risque de survenue d'accidents cardiovasculaires rares mais graves, y compris chez des patients sans antécédents. Sa place est d'autant plus limitée en anesthésie que les morphiniques dont on dispose actuellement (sufentanil, rémifentanil) s'accumulent moins que leur prédécesseurs. La surveillance en SSPI devra être prolongée en raison du risque de réapparition d'une dépression respiratoire.

FLUMAZÉNIL

Pharmacologie

Le flumazénil (Anexate®) est une imidazo-benzodiazépine qui antagonise les effets des benzodiazépines en se liant de façon spécifique et réversible aux récepteurs des benzodiazépines. Contrairement aux agonistes, sa fixation n'entraîne pas de modification allostérique du récepteur, son activité intrinsèque est faible. Son effet agoniste propre semble faible, voire absent. Il antagonise l'ensemble des effets des benzodiazépines sur la sédation, l'amnésie et les fonctions cognitives. Bien que discuté par certains, le flumazénil antagonise également les effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines [37]. Contrairement à ce qui se passe lors de l'utilisation de naloxone après les morphiniques, le flumazénil antagonise partiellement ou totalement les effets des benzodiazépines en fonction des doses administrées. Ainsi, à petites doses, il antagonise l'éventuelle dépression respiratoire induite par les benzodiazépines, alors qu'avec des doses plus fortes, il supprime les autres effets dont la somnolence et l'amnésie. Le flumazénil n'a pas d'effet hémodynamique propre, il ne modifie pas la fonction ventriculaire ou la consommation myocardique d'oxygène. Il n'y a pas, lors de l'antagonisation des benzodiazépines par le flumazénil, d'effets hémodynamiques délétères comme lors de l'antagonisation des morphiniques par la naloxone par sécrétion de catécholamines. Le flumazénil peut être à l'origine de crises convulsives en antagonisant l'effet anticonvulsivant des benzodiazépines, cette situation se rencontre chez des patients épileptiques traités par les benzodiazépines ou en cas d'intoxication médicamenteuse par une association benzodiazépine-antidépresseur tricyclique ou la prise d'inhibiteurs de la monoamine oxydase, de lithium ou de cocaïne [38]. La survenue de convulsions semble être indépendante de la dose administrée (0,2 à 10 mg). Des nausées, vomissements ou des tremblements ont été rapportés après utilisation de flumazénil ainsi que des phénomènes d'agitation chez l'enfant [39].

Le flumazénil est métabolisé dans le foie en métabolites inactifs. Sa biodisponibilité per os est faible en raison d'un effet de premier passage hépatique important. Sa demi-vie d'élimination est courte de l'ordre d'une heure, elle est inférieure à celle des autres benzodiazépines utilisées en anesthésie y compris le midazolam (1,7-2,6 heures). Il diffuse facilement et rapidement à travers la barrière hématoencéphalique [40]. Ses propriétés pharmacocinétiques expliquent la rapidité d'action mais aussi la durée d'action courte du flumazénil. Le pic d'effet, concernant en particulier le réveil, est observé 1 à 3 minutes après son administration chez l'adulte. L'orientation temporo-spatiale est obtenue 4 à 5 minutes après son administration [41]. Son action dépend de la loi d'action de masse et sa durée d'action est dépendante de la dose administrée, mais aussi de l'agoniste et de la dose utilisée. Certaines études ont pu démontrer que l'antagonisation de la dépression respiratoire, induite par le midazolam, pouvait aller de 3 à 30 minutes. Il a été montré que la levée de la sédation liée au midazolam survenait dans les cinq minutes qui suivent l'administration d'une dose moyenne de 0,8 mg de flumazénil, mais que la durée d'action était inférieure à deux heures [42].

Indications

Les indications du flumazénil en anesthésie restent très limitées. Il est parfois utilisé pour antagoniser les effets sédatifs résiduels des benzodiazépines administrées lors d'une anesthésie générale ou d'une sédation. En cas d'anesthésie générale, la somnolence postopératoire est plus liée à l'accumulation des agents anesthésiques ou de l'association agents anesthésiques-morphiniques. La courte durée d'action du flumazénil peut être à l'origine de réendormissements avec leurs conséquences si le patient n'est pas surveillé correctement en SSPI. Seul le midazolam semble pouvoir être antagonisé par le flumazénil, le flunitrazépam ou le diazépam ayant des durées d'action et des demi-vies d'élimination beaucoup trop importantes par rapport à celles du flumazénil. Si l'administration de flumazénil permet de réveiller le patient, elle ne permet pas de raccourcir la durée de séjour en SSPI.

Certains auteurs ont proposé son utilisation en anesthésie ambulatoire en particulier au décours des endoscopies digestives. Cette technique est surtout employée par les équipes réalisant elles-mêmes la sédation au cours de ces endoscopies. Il a été démontré que l'antagonisation, si elle permettait une levée transitoire de la sédation, ne mettait pas à l'abri du réendormissement ultérieur des patients. Des cas ont été publiés avec réendormissement dans les 30 minutes suivant l'antagonisation d'une sédation induite par le midazolam [43].

L'utilisation de flumazénil a été suggérée chez des patients ayant eu une anesthésie locorégionale avec sédation de complément par du midazolam. Cette indication est rare si le midazolam a été titré pendant l'anesthésie locorégionale. De plus la durée de séjour en SSPI ne doit pas être raccourcie pour des raisons déjà exposées. Il a également été proposé pour l'épreuve de réveil peropératoire lors de la chirurgie de la scoliose [44]. Cette indication peut sembler discutable car d'autres agents anesthésiques (propofol, sévoflurane, desflurane) s'accumulant peu dans l'organisme peuvent être facilement employés lors de ce type de chirurgie.

La posologie recommandée de flumazénil est de 0,1 à 0,2 mg répété toutes les 1 à 2 minutes jusqu'à l'antagonisation de la sédation. La dose à utiliser est dépendante de l'importance de la sédation et de la durée d'action de la benzodiazépine en cause. De toute façon la surveillance doit être prolongée avec administration de bolus supplémentaires voire utilisation d'une perfusion continue (0,1 à 0,8 mg · h -1) en cas de réapparition de la sédation. La titration se fait presque exclusivement sur des signes cliniques.

Nous ne reviendrons pas sur l'utilisation de flumazénil en dehors de l'anesthésie, en médecine préhospitalière ou aux urgences dans un but diagnostique devant un coma ou en cas d'intoxication médicamenteuse volontaire aux benzodiazépines.

Le flumazénil présente de rares contre-indications. Il ne doit pas être employé au décours d'une anesthésie à la kétamine, en raison du risque d'apparition d'une agitation. Il est contre-indiqué chez les patients traités de façon chronique par les benzodiazépines en raison d'un risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

CONCLUSION

Seul le recours à l'antagonisation de la curarisation en fin d'intervention doit être d'indications larges. L'utilisation de la néostigmine doit être guidée par les informations tirées du monitorage de la curarisation. En revanche, les indications d'utilisation de la naloxone ou du flumazénil sont rares en raison de la courte durée de l'antagonisation pour ces deux molécules et du risque d'accidents rares, mais graves lors de l'administration de naloxone.

RÉFÉRENCES

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2 Tiret L, Desmonts JM, Hatton F, Vourc'h G. Complications associated with anaesthesia - a prospective survey in France. Can Anaesth Soc J 1986 ; 33 : 336-44.

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